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基因检测已深刻影响4种心血管疾病临床实践

发布时间:2021-01-05 11:44:08 阅读: 来源:枕套厂家

基因检测已深刻影响4种心血管疾病临床实践

基因检测目前已经成为一些心血管疾病常规临床管理实践中的一部分。尽管仍未得到广泛推广,但基因检测已在至少4种临床实践中显示出关键作用,包括诊断遗传性心脏病(如心肌病和离子通道病),诊断纯合子及杂合子家族性高胆固醇血症,使用氯吡格雷治疗支架植入后冠心病,以及评估华法林的起始治疗剂量。

诊断心肌病和离子通道病

基因检测在2011年被心律学会和欧洲心律学会官方推荐(Europace 2011;813:1077-109)用于患有以下一些遗传性疾病的患者,包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、QT间期延长综合征和Brugada综合征。而在欧洲心脏病学会去年发布的肥厚型心肌病指南(Eur. Heart J. 2014;35:2733-79)中,这一特殊类型的心肌病患者及其一级亲属接受基因检测的推荐水平为IB级。

上述推荐使这些心脏病成为了常规实践中的确定分类。在2015年1月研究者们发布新证据进一步阐述了最常见的遗传性心脏病扩张型心肌病的遗传基础后,这一情况更为确定。

对于心肌病和通道病而言“基因检测确实有助于危险评估”,Dr. Ray E. Hershberger在去年11月芝加哥美国心脏学会科学大会的一次演讲上表示。“找到一种疾病可信的遗传原因,为进行更为长期的干预奠定了基础,”哥伦布市俄亥俄州立大学人类遗传学主任兼教授Dr. Hershberger表示。

Dr. Ray E. Hershberger

“在临床实践中对扩张型心肌病患者进行基因检测变得越来越重要。进行基因检测的条件俱备、患者可以负担、且效果确切,”丹佛市科罗拉多大学成人医学遗传学项目主任Dr. Luisa Mestroni在AHA会议的一次单独演讲中表示。她举例了3种用于扩张型心肌病的市售基因检测工具,这3种基因检测工具可使用新一代测序技术对数十个可疑基因进行筛查。基因检测结果可在约10周内取得,花费在数千美元范围内。其他的心肌病和通道病也有类似工具。Dr. Mestroni和Dr. Hershberger共同表示,在这些患者中进行基因检测的最大局限可能是这需要在遗传咨询的情况下进行。

Dr. Luisa Mestron

扩张型心肌病基因检测因为疾病的遗传异质性而应用受阻,但随着1月份发表的基因型结果,人们对基因图谱的了解越来越清晰,这些数据来源于5 267名表现为出心脏病的受试者,其中包括接受了全面评估的健康对照者,3 603名来自Framingham和Jackson心脏研究的未经选择的社区居民,374名未经选择的扩张型心肌病非卧床患者,和155名患有重度终末期扩张型心肌病的患者。这个主要由英国和美国研究者组成的大规模多中心团队在另外的163例患有家族性扩张型心脏病的患者中验证了这些结果(Sci. Transl. Med. 2015;7:[doi: 10.1126/scitranslmed.3010134])。

肌联蛋白是人体内最大的蛋白质,也是心肌的关键组成部分。研究结果显示,导致肌联蛋白缩短的突变在总人口中的发生率约为2%,在扩张型心肌病非卧床患者中约为13%,而在终末期DCM患者中则约为20%。此外,如无临床疾病者发生了这一截断改变,则可能会影响肌联蛋白较小亚型并造成轻度的功能改变,而重症疾病患者的肌联蛋白截断突变发生于最常用的亚型,且位于对功能有严重损害的位点。

“目前为止,在英国为疑似扩张型心肌病的患者进行基因检测并非标准护理程序,除非患者有明确的家族史或具有一些表型指征,但我们相信,在肌联蛋白截断突变[以及其他更为少见的已知突变方面的获益,足以将基因检测纳入患者的病情检查,”新报道的联合作者、伦敦帝国理工学院的心血管专家Dr. James S. Ware在1月份的新闻发布会上称。

“美国心脏病学会和美国心脏协会的心肌病管理指南表示,对于心肌病患者的一级亲属进行长期临床随访是至关重要的。但长期临床筛查的花费巨大,且对接受筛查的家族成员带来了不便。现在,基因检测可以分辨出哪些家族成员真正需要进行临床随访,哪些并不需要” ,新的肌联蛋白遗传学报告的 联合作者、哈佛医学院遗传学与医学教授Dr. Cristine E. Seidman说道。

诊断家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症(FH)的常规筛查并未获得广泛赞同,但确实有人对此表示支持。证据表明,这一方法成本收益比较高。在某种程度上来说,那是因为无论是杂合子还是纯合子FH都比此前所认为的要更为常见。近期研究的结果记录的患病率比此前估算的数值要高约3倍。

例如,去年发表的一项在104 000名荷兰居民中进行的研究记录,纯合子FH的患病为1/300 000(Eur. Heart J. 2014 [doi.org/10.1093/eurheartj/ehu058])。2012年一项在69 000名丹麦居民中进行的研究结果证实患有杂合子FH的个体比例为1/137(J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012;97:3956-64)。

哥本哈根大学医院临床生物化学教授、主任医师Dr. Anne Tybjaerg-Hansen在去年11月的AHA大会上发表演讲称:“由于使用了基因检测技术后,我们能在出现FH症状前发现患者,之后能对这些患者进行治疗并改善其长期预后,因而基因检测改善了个体FH患者的护理” ,她引用了去年来自澳大利亚的一篇报道,报道称使用模型证实了在确诊FH的先证患者的一级亲属中该检测具有较高的成本收益,这即为级联筛查(J. Clin. Lipidology 2014;8:390-400)。

去年,欧洲动脉粥样硬化学会的专家组建议,在对怀疑患有FH的先证病例进行诊断检查及对确诊病例的一级亲属进行级联筛查时“应该考虑”进行基因检测(Eur. Heart J. 2014;35:2146-57)。欧洲专家组提出,基因检测或许不仅在确定临床诊断方面有用,而且可更好地区分杂合子与纯合子FH。去年的专家组报道支持了新的认识——每200人中约有1人发生杂合子FH,而每160 000-300 000人中有1例纯合子FH。

尽管患病率较高,FH不幸仍诊断不足。2013年欧洲动脉粥样硬化学会的报告引用的近期数据显示,在患有FH的美国居民中,目前获得诊断的不足1%(Eur. Heart J. 2013;34:3478-90)。同一篇报告表示,出荷兰外,根据所报道的统计学数据,全球范围内各国获得诊断的所有FH患者数量不到半数,而据估算荷兰对于任意类型的FH诊断率为71%,在世界范围内位列第一。

预测氯吡格雷的治疗反应

几年前,研究者们发现约30%的患者不能将抗血小板药物氯吡格雷充分代谢成为其活性成分,这一发现迫使美国FDA在2010在氯吡格雷标签上添加黑框警告。细胞色素P450(CYP)2C19基因复制编码激活氯吡格雷的酶,警告指出这一值得注意的少数人群携带CYP 2C19等位基因,这使得他们对氯匹格雷的代谢较差,因而临床医师应考虑使用“其他的治疗策略”。通常情况下,这意味着需要使用普拉格雷或替格瑞洛进行治疗,这两种噻吩并吡啶类药物能达到氯吡格雷的疗效,但无需代谢转化,因而在代谢功能较差的患者中也能发挥疗效。

但这一问题被记录和发现后,而且在氯吡格雷盲法给药首次出现之后的几年,很多医师仍不清楚要如何处理这一问题以及如何使用基因检测明确个体患者所面临的风险。

“有关CYP2C19的证据非常确凿,但由于尚未就基因型导向的抗血小板药物测定进行前瞻性随机临床试验,使用基因型导向的治疗仍有很大阻力,”Dr. Alan R. Shuldiner在11月AHA大会的一场演讲中说道。2011年底发表的一篇社论将氯吡格雷相关的带框警告称作“非理性繁荣”(JAMA 2011;306:2727-8)。Dr. Shuldiner与其他学者主张,现有的总体证据支持在开始氯吡格雷治疗前需进行CYP2C19基因筛查,尽管他承认使用这一检测手段的最佳临床方案尚未设计完成,且筛查所需的花费仍是个问题。

尽管受到这些局限,Dr. Shuldiner与来自美国的一些同事仍在2013年代表药物遗传学应用协会针对在患者中实施CYP2C19基因检测的问题发布了推荐规范(Clin. Pharmacol. Ther. 2013;94:317-23)。2013年2月,来自巴尔的摩市马里兰大学的临床医师们作为参加PGRN转化药物遗传学项目的8家美国机构之一,开始实施这些规范。

“我们花费了18个月才解决了如何在cath实验室中进行药物遗传学实验,”马里兰大学个性化与基因组治疗项目前主任、现任纽约柏油村再生元制药公司基因组转化医学副主席的Dr. Shuldiner称。

2013年2月-2014年8月,马里兰大学对常规接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的557例患者进行了筛查,记录了5小时周转时间的结果——项目纳入了446例受试者,发现67例携带“可行动”基因型的患者,37例患者由于这一基因型而确实使用了其他治疗方法。Dr. Shuldiner说,由于禁忌症的缘故,患者通常都未接受基因组导向的治疗。他总结道,马里兰的经验显示常规筛查是可行的,其可靠的证据基础支持其应用于所有导管实验室。

盖恩斯维尔佛罗里达大学的PCI患者目前也是常规接受基因组评估,AHA大会中的一节提到。“医师们近期开始使用替格瑞洛对他们的急性冠脉综合征(ACS)患者进行治疗,之后如果他们得知了患者的基因型,了解到患者携带的等位基因与良好的代谢有关,且患者不能负担替格瑞洛,则需转换为氯吡格雷治疗,我们知道这是可行的。那就是我们处理延时获得基因组检测结果的方法。至少我们知道,患者在真正紧迫的时期内得到了替格瑞洛保护” ,佛罗里达大学药物遗传学中心主任Dr. Cavallari表示。

Dr. Larisa H. Cavallari

“对于ACS患者而言,如果你使用普拉格雷或替格瑞洛进行治疗,则你已经大致扫清了障碍,但对于接受氯吡格雷治疗的患者而言,我认为进行基因检测或血小板活性测试是非常有必要的,尤其是对于左冠脉主干植入支架的患者而言,”Dr. Jessica L. Mega在大会的小组讨论上与Dr. Cavallari说。“我们有相当充分的数据提示,至少在为*2等位基因为纯合子的外周PCI患者[氯吡格雷的代谢最低]中,不应使用标准剂量的氯吡格雷” 。

Dr. Mega

与其他支持基因检测的学者们观点一致,这些学者发现这类检测具有双重标准。“我认为还有一些例外,人们觉得使用基因组技术与使用其他的生物标志物不同。我们有充分的数据,我们仅需要付诸行动,”波士顿Brigham女子医院的心血管病专家Dr. Mega表示。“如果你发生了一次ACS事件,冠脉的左前降支内植入了支架,且已知携带*2等位基因或治疗时血小板活性较高,你愿意回家后每天使用75 mg的氯吡格雷进行治疗吗?”Dr. Mega在大会的一次演讲中问道。

评估华法林的起始给药剂量

证据显示CYP2C9和VKORC1这两个在华法林代谢中发挥关键作用的基因具有多态性,这意味着确定患者这两个基因的等位基因特征可帮助需口服抗血栓药物治疗的患者更快找到最佳的华法林剂量方案,以使其达到国际标准化比值(INR)的目标水平。

2013年年底,研究者们汇报了两项重要的前瞻性试验的结果,这两项试验的目的是测定对这两个基因进行基因分析的有效性。研究结果是不一致的。欧洲抗凝治疗药物遗传学(EU-PACT)试验涉及了应该与瑞典的455例患者,结果显示,基于基因型的给药剂量在华法林治疗开始时使治疗范围内时间这一主要终点增加了7%,并减少了抗凝过度的发生率、缩短了达到治疗性INR所需的时间及达到稳定剂量所需时间、并减少了华法林的剂量调整次数(N. Engl. J. Med. 2013;369:2294-303)。但在美国18家医疗中心1015例患者中进行的“利用遗传学定位最佳抗凝治疗(COAG)”试验的结果则表示,在基于基因分型的华法林剂量方案使用4周后,两组受试者治疗范围内的平均时间比例并无显著差异(N. Engl. J. Med. 2013;369:2283-93)。研究结果的不一致性,尤其是COAG研究未能显示基因分析为改善华法林剂量选择带来了获益,这使得人们对基因检测的“临床应用产生了质疑”,Dr. Cavallari以联合作者的身份在去年7月的一片评论中写道(Clin. Pharmacol. Ther. 2014;96:22-4)。

但近期来自Dr. Cavallari研究组的数据则提示,基因检测对于开始华法林治疗者的意义或许因为COAG研究中非裔美国人的比例较高而被掩盖了,这类患者在受试者中占比27%,研究团队还发现,这些患者因为其所携带的频率最高的等位基因并未包含在此次研究的基因检测范围内,因而结果数据较差。

在Dr. Cavallari搬至盖恩斯维尔前,她曾在芝加哥伊利诺伊大学任职,她和她之前的同事自2012年8月起开始在开始华法林治疗前为患者常规进行基因分型,并使用分型信息知道初始给药剂量。他们进行的分析包括对非裔美国人去的常见等位基因进行检测,他们在这个项目中筛查了389例患者,其中约2/3为非裔美国人。

扩增检测范围对检测效果有重要影响。在去年11月的AHA大会上,Dr. Cavallari的团队展示的研究结果表示,在开始华法林治疗后的极短时间内,未在治疗范围内的INR比例为42%,这与开始常规基因分型前1年中308例组织学对照者的65%相比,有显著改善(Circulation 2014;130A:16119)。研究结果显示,患者INR测量值首次达到治疗范围的平均天数由开始进行基因分型前的11天降至4天,距离需使用低分子肝素——达到治疗水平INR前的过渡疗法——的平均天数由组织学对照组的10天降至平均2天。在对多重变量进行校准并使用倾向性评分进行分析后,所有三个指标的组间差异均达到了统计学意义,Dr. Cacallari表示。但尽管在开始使用华法林前进行基因分型“可行且合理,但在纳入医保前,这项检查仍很难实施,”Dr. Cavallari 在11月份的演讲中承认。尽管以华法林为导向的基因检测或许在伊利诺斯大学能常规进行,但其他医院的医师却很犹豫,医保报销问题是其中部分原因,此外“他们想要看到更多的患者结局证据,”斯托尔斯康涅狄格大学的心血管药理学研究者Pharm.D.称。就像很多人想看到在心血管科学中常规进行基因检测的证据一样,他们“想要在将这项检测应用于其自身实践前看到确切不同的临床结局,”Dr. Baker表示。

Dr. Hershberger、Dr. Mestroni、Dr. Ware, Dr. Seidman、Dr. Tybjaerg-Hansen和Dr. Cavallari未发表利益声明。Dr. Shuldiner受雇于再生元公司。Dr. Mega是Janssen公司、Boehinger Ingelheim公司、American Genomics公司、Bayer公司和Portola公司的顾问,并接受了8家企业的研究基金。Dr. Baker受到了Gilead公司的研究赞助。

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